【東大新聞網(wǎng)1月23日電】（通訊員 郭澄豪）近日，東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、“發(fā)育與疾病相關(guān)基因”教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的羅卓娟教授與林承棋教授團(tuán)隊(duì)，在國際著名學(xué)術(shù)期刊《Science Advances》上發(fā)表了題為LEDGF/p75 promotes transcriptional pausing through preventing SPT5 phosphorylation的研究論文，揭示了轉(zhuǎn)錄暫停與延伸之間切換的新機(jī)制。
基因轉(zhuǎn)錄是遺傳信息從DNA到RNA的傳遞過程，直接影響細(xì)胞命運(yùn)、個(gè)體發(fā)育和疾病進(jìn)展。RNA聚合酶II（Pol II）在基因啟動(dòng)子下游的暫停狀態(tài)是轉(zhuǎn)錄過程中的限速步驟，只有在獲得釋放信號(hào)后，Pol II才能進(jìn)入延伸階段。而轉(zhuǎn)錄暫停釋放過程的異常調(diào)節(jié)，會(huì)引發(fā)多種人類疾病。此前，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄延伸復(fù)合物（SEC）通過磷酸化Pol II及其他因子，使其從暫停狀態(tài)中釋放，進(jìn)而促進(jìn)下游基因的有效轉(zhuǎn)錄[1]。近年來，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示，SEC通過液-液相分離（LLPS）機(jī)制，快速聚集轉(zhuǎn)錄延伸核心激酶P-TEFb，從而啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄激活；同時(shí)，SEC利用多價(jià)相互作用和磷酸化修飾，將SPT5從穩(wěn)定的轉(zhuǎn)錄暫停凝聚物轉(zhuǎn)變?yōu)檠由煲旱?，順暢推?dòng)轉(zhuǎn)錄過程的進(jìn)行（Sci Adv, 2020；Chin Sci Bull, 2020；JMCB, 2021-封面文章；Biochemistry, 2022；EMBO Rep，2023-同期評(píng)述）[2-6]。
然而，作為進(jìn)化上高度保守的轉(zhuǎn)錄暫停/延伸因子，SPT5在轉(zhuǎn)錄早期延伸過程中的角色轉(zhuǎn)變機(jī)制尚不明確。晶狀體上皮源性生長因子（LEDGF/p75），是一種染色質(zhì)相關(guān)蛋白，包含甲基賴氨酸閱讀結(jié)構(gòu)域（PWWP）和整合酶結(jié)合結(jié)構(gòu)域（IBD），在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和DNA修復(fù)中扮演重要角色，其異常與多種人類疾病相關(guān)，包括艾滋病、癌癥和自身免疫。本研究首次揭示了LEDGF/p75在轉(zhuǎn)錄暫停與延伸之間切換中的關(guān)鍵作用。研究表明，LEDGF/p75通過阻止SEC對(duì)SPT5的磷酸化，抑制Pol II從啟動(dòng)子近端暫停狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檠由鞝顟B(tài)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，SPT5的羧基末端重復(fù)序列（CTR）中的兩個(gè)相鄰結(jié)構(gòu)域——磷酸化位點(diǎn)富集結(jié)構(gòu)域（PRD）/CTR1和朊病毒樣結(jié)構(gòu)域（PLD）/CTR2——在轉(zhuǎn)錄延伸和暫停過程中發(fā)揮著獨(dú)特的作用。LEDGF/p75通過與SPT5的PLD結(jié)構(gòu)域結(jié)合，阻止SEC對(duì)SPT5-PRD的磷酸化，從而維持轉(zhuǎn)錄暫停狀態(tài)。此外，LEDGF的IBD結(jié)構(gòu)域能降低SEC在啟動(dòng)子近端的結(jié)合效率，并進(jìn)一步抑制SPT5的磷酸化，防止Pol II從暫停狀態(tài)釋放進(jìn)入延伸階段?？傊狙芯拷沂玖薒EDGF/p75與SEC如何通過協(xié)同作用調(diào)控SPT5，確保轉(zhuǎn)錄從暫停到延伸的順利過渡。該研究為轉(zhuǎn)錄暫停與延伸之間的切換提供了新的調(diào)控機(jī)制視角，具有重要的生物學(xué)意義。
東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院和附屬中大醫(yī)院雙聘博士后郭澄豪，博士研究生司書涵，方海同副教授為該論文的共同第一作者。生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院羅卓娟教授與林承棋教授，中大醫(yī)院血液科葛崢教授為該論文的共同通訊作者。蘇州大學(xué)吳嘉煒教授、段博副教授等參與了該項(xiàng)工作。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、深圳市科技計(jì)劃、博士后創(chuàng)新人才支持計(jì)劃、博士后面上項(xiàng)目和江蘇省卓越博士后計(jì)劃的資助。
供稿：生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院
（責(zé)任編輯：楊萬里 審核：宋健剛）
